Марго была старшей сестрой Анны Франк. После прихода к власти Гитлера семья Франк в 1934 г. эмигрировала в Амстердам. Там Марго отлично училась в школе, вступила в еврейское сообщество Амстердама, изучала иврит, посещала синагогу. Она была членом голландского сионистского клуба для молодых людей, которые хотели эмигрировать в Эрец-Исраэль. Согласно дневнику Анны, Марго хотела стать акушеркой. В мае 1940 г. Германия оккупировала Нидерланды, и в стране начались преследования евреев. После того, как на имя  Марго пришла повестка в гестапо, семья переселилась в убежище, устроенное сотрудниками предприятия Opekta, на котором работал Отто. Они прожили в этом убежище с 12 июня 1942 года по 1 августа 1944 года, когда нацисты их обнаружили благодаря доносу, и вся семья, за исключением отца, погибла в фашистском концлагере. Марго в убежище, как и Анна, вела дневник, но он так никогда и не был найден. Их убежище в 2005 г. было превращено в музей, который ежегодно посещают сотни тысяч людей.

Имя Марго - древнегреческого происхождения, от маргаритес - "жемчуг". Фамилия Франк происходит от названия исторической области Франкония (на юге Германии).