Сын бедных иммигрантов из Англии, Мосс Харт вырос в Восточном Гарлеме, бросил школу в седьмом классе, когда его отец потерял работу. С детства влюблённый в театр, он начинал как участник и режиссёр любительских театральных групп, организовывал развлекательные мероприятия в местах летнего отдыха ньюйоркцев.

Первый успех пришёл к Харту в 1930 г., с постановкой на Бродвее "Один раз в жизни" - фарса о приходе звуковой эры в Голливуд (пьеса была написана совместно с ветераном Бродвея Джорджем Кауфманом). Вероятно, наиболее известной из его работ является пьеса "С собой не унесёшь" (1936), которая принесла ему Пулитцеровскую премию. В 1938 г. по ней был поставлен одноимённый фильм.

Харт - автор многих знаменитых мюзиклов, написанных в сотрудничестве с такими знаменитостями, как Ирвинг Берлин, Кол Портер и Айра Гершвин. Он также выступал как режиссёр, поставил ряд драм и мюзиклов, в том числе легендарный спектакль "Моя прекрасная леди" (премия Тони за 1957 г.). Среди других успешных его работ - "Человек, который пришёл к обеду" (1939), "Леди в ночи" (1941), "Крылатая победа" (1944), "Джентльменское соглашение" (1947), "Звезда родилась" (1954). В 1972 г. его имя было внесено в Зал славы американского театра (в нью-йоркском театре "Гершвин"). Последние пятнадцать лет жизни Харт был женат на актрисе Китти Карлайл.

Имя Мосс - вариант библейского имени Моисей. Фамилия Харт - от древнегерманского hard - "сильный, отважный".