Уильям Пэйли учился в Западной военной академии в Алтоне, Иллинойс, затем в Уортонской школе бизнеса при Пенсильванском университете, работал в отцовском бизнесе. В 1927 г. его отец купил не приносившую дохода радиосеть из 16 станций Columbia Phonographic Broadcasting System в Филадельфии с единственным намерением - продвигать свой сигарный бизнес. Благодаря руководству Уильяма сеть начала приносить доход, продажи сигар за год увеличились вдвое, а за десять лет сеть расширилась до 114 станций.

В годы Второй мировой войны Уильям служил в психологическом подразделении в Управлении военной информации под командованием Дуайта Эйзенхауэра, получил звание полковника. В это же время он подружился с Эдвардом Р. Марроу, известным американским журналистом и пионером теле- и радиовещания.

Заняв пост исполнительного директора CBS, Пэйли изменил бизнес-модель вещания за счёт работы с рекламодателями, спонсорами, которые стали наиболее важным элементом в успехе компании. Он привёл Фрэнка Синатру и Эдварда Марроу на радио и на телевидение - в программу "60 минут''. В конечном итоге, телерадиосеть CBS стала одной из самых больших сетей в США. В телесезоне 1963-64 гг. 14 из 15-ти лучших прайм-тайм шоу и 12 лучших шоу дневного телеэфира принадлежали CBS.

Уильям был дважды женат - на Дороти Харт Херст (1932-1947) и на Барбаре Кушинг Мортимер (с 1947 г.). На момент своей смерти он владел 29% акций CBS. Умер от почечной недостаточности.

Имя Уильям - английская форма германского имени Willahelm, состоящего из элементов wil - "желание" и helm - "шлем, защита". Имя Сэмюэл - английская форма библейского имени Самуил. Фамилия Пэйли - английский вариант еврейской фамилии Палей, которая происходит от белорусского глагола палиць или украинского палити, означающего "жечь, гнать алкоголь".