Перелман вырос в штате Род-Айленд, где его родители, иммигранты из Российской империи, разводили птицу на небольшой ферме. Окончив школу в Провиденсе, Перелман в 1921 г. поступил Университет Браун, начал изучать медицину, но быстро переключился на английскую литературу.

Ещё в школе Перелман мечтал стать карикатуристом, поэтому он начал сотрудничать в издававшейся в Брауне юмористической газете "Brown Jug", а через некоторое время стал её редактором. Здесь он познакомился с писателем Нэтанаэлем Уэстом (Нэтан Вайнстайн), который поощрял его первые литературные опыты. В 1925 г. Перелман оставил университет, не получив диплома (по его словам, он не мог справиться с тригонометрией), и стал штатным карикатуристом журнала "Judge".

В 1929 г. вышла первая книга Перелмана - сборник юмористических рассказов "Dawn Ginsbergh’s Revenge", а в следующем году он начал писать для  журнала "College Humor". Он проработал несколько лет в Голливуде, написал для братьев Маркс сценарии фильмов "Мартышкин бизнес" и "Лошадиные перья". С середины 30-х печатался в журнале "Нью-йоркер". Его книга "Strictly From Hunger" (1937) подтвердила его репутацию зрелого юмориста с острым чувством языка.

Наиболее удачный опыт Перелмана в драматургии - пьеса "One Touch of Venus" (1943), выдержавшая, с Мэри Мартин в главной роли, более 500 представлений на Бродвее. Хорошо была принята и его новая книга "Acres and Pains" (1947). А в 1956 г. за сценарий фильма "Вокруг света в восемьдесят дней" он получил Оскара, а также премию нью-йоркских кинокритиков.

В 1970г. после смерти жены Перелман решил уехать в Лондон, но через два года вернулся. Снял квартиру в Гринич-Виллидж, продолжал сотрудничать с "Нью-йоркером". Его последняя книга "Eastward Ha" (1977), иллюстрированная Элом Гиршфелдом, рассказывала о его путешествиях по свету. В следующем году он был награждён первой Премией за особые достижения Национальной книжной ассоциации.

Фамилия Перелман произошла от идишских слов перл - "жемчуг" и ман - "человек".