Кларенс Стайн изучал архитектуру в Колумбийском университете и парижской Школе изящных искусств. По возвращении в США, с 1911 г. работал в архитектурном бюро Бертрама Гудхью, участвовал в проектировании выставки "Панама-Калифорния" (1915), Калифорнийского технологического института в Пасадене и др. В 1919 году открыл собственный офис в Нью-Йорке.

Стайн был одним из основателей Американской ассоциации регионального планирования, развивавшей идею "города-сада", выдвинутую британским архитектором Эбенезером Ховардом (1850-1928). Вместе со своим компаньоном (с 1921 г.) Генри Райтом Стайн спроектировал малоэтажную застройку района Саннисайд-Гарденз в Квинсе (1924-29) и вдвое большего района Редбёрн в Фэйр-Лоун, Нью-Джерси, а также Хиллсайд-Хоумс (Вильямсбридж, Бронкс, 1935), Уолт-Уитмен-Хаузес (Форт-Грин, Бруклин, 1941) и др. В 1984 г. район Саннисайд-Гарденз был включён в Национальный реестр исторических мест.

В 1923-25 гг. Стайн был председателем Комиссии штата Нью-Йорк по жилищному и региональному планированию. В 1930-х годах Стайн, Альберт Мейер и их единомышленники создали концептуальные модели жилья, которые создавали чувство общины и обеспечивали жильцам обилие света и свежего воздуха. Результатом их деятельности стало создание в 1937 г. Жилищного управления (Housing Authority) Соединённых Штатов. Стайн - автор книги "К новым городам для Америки" (1951).

Имя Кларенс произошло от латинского слова clarus - "яркий, светлый, блестящий". Имя Сэмюэл - английская форма библейского имени Самуил. Фамилия Штейн произошла от немецкого слова Stein, которое означает "камень".